大宝三年（552年）五月，北齐派辛术在秦郡围攻严超达，陈霸先命大将徐度领兵帮助严超达固守秦郡。
北齐率领七万大军，将护城河填平，修筑起土山，并且借助地道攻入，形势十分危机。
陈霸先亲自率领万余人前来解围，纵兵从四面打击北齐军，弓弩万箭齐发。
北齐平秦王中流矢而死，梁军斩首数百级，北齐收兵退军。
陈霸先整队班师，派参军刘本仁去江陵报捷。
七月，广陵侨民朱盛、张象潜合兵一处袭击北齐温仲邕，北齐遣使来告知此事，陈霸先率兵马渡过长江来接应。
适逢北齐使者来南朝梁，请求南朝梁割让广陵，王僧辩同意了此事，并将此事告知陈霸先。
于是，陈霸先率军返回南徐州，江北之人跟随陈霸先军队南下的有一万余口。
王僧辩率大军去湘州征讨陆纳之时，湘东王萧绎命陈霸先代为镇守扬州。
十一月，湘东王即位于江陵，改大宝三年为承圣元年。
湘州平定之后，王僧辩回朝，陈霸先不久又回京口。
承圣三年（554年）三月，梁元帝进陈霸先为司空。
十一月，西魏破江陵，梁元帝萧绎被杀。
王僧辩与陈霸先商定，以晋安王萧方智为梁王，秉承皇帝旨意，又派遣长史谢哲奉表劝进。
十二月，晋安王萧方智自寻阳而来，入居朝堂，给陈霸先班剑二十人。
承圣四年（555年），王僧辩为北齐军势所慑，屈事北齐，迎立北齐扶植的萧渊明为梁帝，以萧方智为太子，陈霸先苦劝无效。
同年九月，陈霸先与徐度、侯安都、周文育等袭杀王僧辩，废黜萧渊明，拥立萧方智为帝，改元绍泰，是为梁敬帝。
陈霸先任尚书令、都督中外诸军事、车骑将军，领扬、南徐二州刺史，仍诏陈霸先可甲仗百人，出入殿省，掌握了南朝梁的实权。
可惜，王僧辩被杀后，其余部起兵反陈霸先。
绍泰元年（555年）十月，杜龛与韦载、王僧智等据城对抗陈霸先。
杜龛遣杜泰率精兵五千攻长城县，陈霸先之侄陈蒨坚守，迫使杜泰不克而退。
陈霸先派周文育攻义兴，交战不利，陈霸先遂自率军东讨，攻拔其城外水栅。
绍泰元年（555年），徐嗣徽举州投降北齐，乘陈霸先东讨义兴之机，暗中与任约密谋以精兵五千袭京师建康，占据石头城。