初在外蒙古边境一带设置四十余个卫所为边防前线，包括东胜卫、斡难河卫、开平卫、大宁卫等皆为明朝边防重地，其走向大致为阴山、大青山、西拉木伦河一线。
永乐以后，由于天气转寒，农耕不济，致使边境逐渐南移。明中期，随着蒙古复振，边境再次内迁，并修建长城以防御蒙古，在长城沿线设九边重镇加强防御，长城也成为当时农耕区与游牧区的界线。
朱元璋置辽东都司经营辽东，后朱棣招抚女真部落，于1411年设奴儿干都司，共辖130多个卫所。
1435年明宣宗撤回在奴儿干的流官驻军，至万历年间卫所增加至384个。
晚明，后金崛起后逐渐进占辽东。
东北邻国高丽于元明之际大肆扩张领土，通过招谕、剿杀、驱赶女真部落，使本国疆域不断向北推进，1393年朱元璋内迁铁岭卫，默许取代高丽的李氏朝鲜占据鸭绿江以东、图们江以南的地区。
明初于西北先后设有哈密、沙州、安定、阿端卫、曲先、赤斤蒙古、罕东左等卫，明朝西北疆界涵盖今新疆。
1472年，哈密卫被吐鲁番攻陷，后于1482年兴复。
弘治年间三失三复，1528年后嘉峪关以西皆为吐鲁番所据。
1370年，吐蕃宣慰使何锁南普等率吐蕃诸部归降，后于青藏地区设乌思藏、朵甘卫指挥使司。
在完成藏区的统一后，明太祖要求藏民输马作赋、承担徭役，或蒸造乌茶、输纳租米，强调“民之有庸，土之有赋，必不可少”。
1407年，明成祖派遣刘昭、何铭等人前往藏区设置驿站，1414年，又遣中官杨三宝往藏区招谕各土官恢复驿站，经多年努力终使往来西番的驿道安全畅通。
1382年，明军平定云南全境，除正式府州外另设有三宣六慰，永乐年间増设底兀刺、大古刺、底马撒三个宣慰司，统治范围包括今缅甸、老挝大部及泰国西北部抵达孟加拉湾，明朝中后期这些地区多放弃或为周边国家所并。
1406年，明军进攻安南，最南边达到日南州一带。
次年明朝设置交趾布政使司，安南正式成为明朝的一个行政区，下设府十五、州四十一、县二百零八，共得三百一十二万人民。
1427年明朝罢交趾布政使司，放弃安南。
安南再次脱离中国独立，建立后黎朝。
1540年，莫登庸请降，明朝将安南国降为安南都统使司。